En pérdidas gestacionales tempranas, el abordaje diagnóstico genético (si se hace) era hasta ahora el cariotipo de restos fetales y, en el mejor de los casos, el array CGH.
Hay un porcentaje muy alto de cariotipos fetales que no crecen o que resultan en contaminación con muestra materna, por lo que la pareja se queda sin saber si la causa de la pérdida gestacional tenía un origen genético o no.
Por otro lado, es verdad que la mayoría de los abortos tempranos tienen su origen genético en una aneuploidía cromosómica o en una deleción, pero también hay casos en los que está implicada un cambio de un solo nucleótido.
El exoma prenatal permite aumentar el rendimiento diagnóstico alrededor del 24% en casos en los que el cariotipo y el array resultaron negativos. (Fu, 2017)
Implementar el estudio de Exoma clínico en restos ovulares permitirá a las parejas el poder tomar decisiones reproductivas de manera informada en la consulta del médico genetista.
El asesoramiento genético como parte de este servicio es fundamental.
¿En qué consiste el exoma clínico?
El exoma es la fracción de ADN del genoma que codifica para la producción de proteínas. El exoma clínico se refiere al estudio de las variantes genéticas de los genes con implicación clínica actual (“genes OMIM Morbid”) de un individuo. En un estudio clásico del exoma clínico de ADN constitutivo humano (unos 6.000 genes) se obtiene un número de variantes de aproximadamente 3.000-4.000 bases comparado con el genoma de referencia. Es en la actualidad el método con mayor rendimiento en el diagnóstico de enfermedades genéticas. El método habitual de obtención es por captura y generación de librerías del ADN.
¿Qué genes y variantes se incluyen el estudio?
Las variantes que se pueden detectar por secuenciación de nueva generación (NGS) son cambios de una sola base (SNPs), pequeñas inserciones y deleciones (InDels) y variantes en el número de copias (CNVs).
La distribution de genes en 14 categorías se ha establecido en base a los términos de HPO (“Human Phenotype Ontology”).
La siguiente tabla muestra la distribución de genes según distintas categorías*
| Categoría | Nº Genes |
| Cribado prenatal | 188 |
| Metabolismo | 538 |
| Esquelética y de malformación | 498 |
| Trastornos sanguíneos | 246 |
| Inmunodeficiencias | 290 |
| Enfermedades pulmonares | 342 |
| Trastornos cardiacos | 351 |
| Enfermedades renales | 174 |
| Enfermedades hepáticas | 241 |
| Trastornos gastrointestinales | 191 |
| Enfermedades cutáneas | 55 |
| Trastornos neurológicos | 647 |
| Trastornos musculares | 143 |
| Endocrinología | 166 |
| Total | 4070 genes |
* Se reportarán variantes patogénicas y probablemente patogénicas.
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la WES supera la resolución de todas las pruebas genéticas que existen en el diagnóstico genético prenatal tradicional y que tendrá una utilidad clínica significativa, ya que el obtener los resultados del WES permitirá saber, si se halla la variante patogénica, el tipo de herencia y el riesgo de recurrencia en futuros embarazos.
Veyver & Eng (2015) afirma que el principal problema del uso de WES radica en que no contamos con la información suficiente como para poder interpretar y clasificar de forma precisa todos los resultados que podemos obtener.
Resulta imprescindible establecer un correcto asesoramiento genético previo a los padres (Chitty et al., 2016).
Los trastornos raros que provocan la muerte prenatal o neonatal son tanto fenotípica como genéticamente heterogéneos. Anteriormente, el diagnóstico de trastornos fetales letales ha sido muy difícil debido a la gran cantidad de genes potenciales, la variabilidad fenotípica asociada con muchas causas genéticas conocidas y los desafíos de definir el fenotipo y la patología en un feto en la mitad de la gestación. Para parejas con múltiples fetos afectados, la mayoría resulta de mutaciones autosómicas recesivas con un riesgo de recurrencia del 25% para cada embarazo futuro. Las pruebas actuales de un número limitado de genes guiados por el fenotipo a menudo no logran un diagnóstico genético molecular. En consecuencia, las pruebas prenatales tempranas no son posibles y el diagnóstico por ultrasonido en el segundo trimestre es la única opción posible (en gestaciones en curso).
La secuenciación del exoma es una herramienta poderosa tanto para la identificación de genes de enfermedades como para el diagnóstico de trastornos monogénicos. Las enfermedades autosómicas recesivas se pueden investigar mediante una combinación de mapeo de autocigosidad y secuenciación del exoma en pedigríes consanguíneos para identificar variantes patogénicas homocigotas (Gilissen et al 1). En familias consanguíneas, se puede revelar un nuevo gen de enfermedad en un solo individuo afectado a través de la detección de variantes heterocigóticas compuestas.
Las expectativas de rendimiento de las pruebas de NGS se prevé que aumente y además poder hacer un reanálisis de los datos de aquellos casos que no fueron concluyentes en el momento de su análisis servirá para siguientes gestaciones en la pareja y/o sus familiares.
La necesidad de un asesoramiento genético adecuado, la existencia de un consentimiento informado y unas directrices de actuación claras y universales para saber cómo actuar ante los resultados de la prueba, y los posibles hallazgos accidentales, la posibilidad de encontrar variantes o secuencias heredadas que puedan afectar a toda una familia, la privacidad y confidencialidad de la información genética de los pacientes y el re análisis y reclasificación de los datos que se vayan obteniendo a lo largo de los años de estudio e investigación son factores que tenemos en cuenta en este estudio.
A pesar de que al principio no se realiza el estudio en tríos, si se identifica una variante fetal patogénica, se recomendará después el estudio a los padres para saber si son portadores de la variante encontrada. Se proporciona asesoramiento genético por el genetista clínico previo a la prueba y también una vez que se han obtenido los resultados. Esto es muy importante en los casos en los que se encuentra un trastorno de herencia autosómica recesiva con padres portadores, ya que se debe prevenir a la pareja del riesgo de un veinticinco por ciento de recurrencia en cada uno de los próximos embarazos, y también se proporciona consejo genético preconcepcional antes de la siguiente gestación.
